Il tumore alla mammella è la più comune neoplasia femminile. Circa il 75% dei casi di tumore della mammella è di tipo ormono-sensibile (ER+), ovvero esprime il recettore per gli estrogeni (ER) e richiede estrogeno per accrescersi.
Il tamoxifene ha rappresentato negli ultimi tre decenni il più importante agente terapeutico per il trattamento del carcinoma mammario ormono-sensibile, ricevendo l’approvazione da parte della US Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento di un ampio range di casi: carcinoma mammario primario e metastatico in donne pre- e post-menopausa, carcinoma duttale in situ, prevenzione nelle donne con elevato rischio di sviluppare tumore della mammella.
Il tamoxifene agisce legandosi al recettore ER e inibendo quindi il legame degli estrogeni e la conseguente proliferazione del tumore. Il farmaco viene metabolizzato dagli enzimi epatici, di cui il principale è il CYP2D6, con conseguente produzione dei metaboliti attivi. L’endoxifene, così come gli altri metaboliti attivi del tamoxifene, presentano la stessa affinità di legame per il recettore estrogeno ER-alfa e la medesima capacità di inibire la proliferazione estrogeno-dipendente di cellule di tumore mammario che esprimono tale recettore.
In alcuni individui una minore formazione dei metaboliti attivi, dovuta ad una ridotta o assente funzionalità dell’enzima CYP2D6, può determinare una peggiore risposta terapeutica al farmaco. Infatti, nonostante il beneficio terapeutico del tamoxifene sia stato dimostrato in oltre tre decadi di utilizzo clinico dalla riduzione della ricomparsa del tumore (47%) e dei tassi di mortalità (26%) in pazienti con tumore della mammella ER+, circa il 30%-50% delle donne trattate con questo chemioterapico va incontro ad eventi di recidiva/morte.
La variabilità inter-individuale dei livelli plasmatici dell’endoxifene può essere ricondotta alla presenza di polimorfismi nel gene che codifica per l’enzima CYP2D6, i quali possono determinare una capacità metabolica ridotta, assente (6-10% della popolazione Caucasica) o aumentata. Individui con metabolismo nullo presentano polimorfismi che determinano la mancata espressione della proteina (allele CYP2D6*5) o l’espressione di una proteina priva di attività enzimatica (CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*6 ecc.). Il più frequente allele nullo riscontrato nella popolazione Caucasica (15%-21%) è il CYP2D6*4, caratterizzato dalla produzione di una proteina tronca. Gli alleli CYP2D6*10 (fino al 57% della popolazione Asiatica) e CYP2D6*17 (20-34% della popolazione Africana) sono associati ad uno stato di metabolizzatore intermedio, riconducibile alla produzione di un enzima con ridotta attività catalitica. Diversi studi clinici hanno dimostrato che pazienti con metabolismo nullo o ridotto, trattate con tamoxifene, hanno un peggiore outcome terapeutico, sia in termini di maggiore rischio di recidiva, sia in termini di tempo libero da malattia/recidiva rispetto a pazienti portatrici di alleli CYP2D6 funzionanti. L’amplificazione del gene CYP2D6 o la moltiplicazione degli alleli funzionanti, riscontrata soprattutto nella popolazione Etiope, ma anche in circa il 10% della popolazione Italiana, determina lo stato di metabolizzatore rapido associato ad un’elevata attività enzimatica.
Recenti studi clinici hanno evidenziato che pazienti con CYP2D6 wild-type, trattate contemporaneamente con tamoxifene e farmaci antidepressivi forti inibitori del CYP2D6, hanno livelli plasmatici di endoxifene minori rispetto a pazienti che non assumono tali inibitori e ricevono quindi un minor beneficio terapeutico dal trattamento con tamoxifene.
L’evidenza clinica dell’associazione tra genotipo CYP2D6 ed outcome terapeutico, così come i dati sull’inibizione dell’enzima CYP2D6 da parte di alcuni farmaci antidepressivi comunemente co-prescritti con il tamoxifene, hanno portato l’FDA a valutare un possibile aggiornamento del foglietto illustrativo del farmaco per introdurre raccomandazioni di cui tener conto nella pianificazione del trattamento con tamoxifene. Nel frattempo la genotipizzazione di CYP2D6 sta trovando sempre più largo spazio nella pratica clinica per la personalizzazione della terapia con tamoxifene.

Il test diagnostico predittivo della risposta al tamoxifene, messo a punto da Diatech, permette di determinare le più comuni mutazioni del gene CYP2D6 associate agli stati di metabolizzatore ridotto e nullo e rappresenta pertanto un valido ausilio nella medicina personalizzata per la determinazione della dose appropriata di tamoxifene per ciascun paziente nell’ambito della terapia del carcinoma mammario.

Riferimenti bibliografici

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